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Professeur Dr. Brigitte von Rechenberg du CABMM et ses collègues de recherche expliquent leurs recherches sur l'administration transcutanée de médicaments avec un nouveau type de technique d'application transdermique.

Nous avons les images, la traduction et le texte intégral dans l'original anglais d'un rapport d'étude détaillé du Prof. Brigitte von Rechenberg Prof. Dr. méd. vet., Dipl. ECVS publié ici. Nous vous demandons de bien comprendre que la traduction de l'anglais a été effectuée par Google et qu'il peut y avoir des incohérences dans la langue.

Le professeur Dr Brigitte von Rechenberg du CABMM et ses collègues chercheurs décrivent leurs études sur l'administration transcutanée de médicaments à l'aide d'une nouvelle technologie d'application transdermique

 

Fig 1 dispositif Meddrop

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Fig 2 Armature Valeoskin

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Fig. 3 Cicatrisation des plaies chez le chat 24 jours après des lésions cutanées expérimentales : la fermeture des plaies avec l'hydrogel (Fig. 3a) est significativement plus lente que les plaies traitées avec Valeoskin® (Fig. 3b)

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Fig. 4 Application d'ADT sur des moutons vivants du côté médial de l'articulation du genou

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Fig. 5 Image histologique de la lésion cartilagineuse trois mois après l'opération et six semaines après la dernière application de TDA avec soit véhicule seul (Fig. 5a) soit véhicule + carprofène en mélange (Fig. 5b) : Noter le cartilage adjacent (bloc flèche), qui montre une perte significative de coloration de la matrice lors de l'utilisation du véhicule seul par rapport au mélange véhicule + carprofène + carprofène

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Fig. 6 Image histologique du cartilage hyalin après création d'un défaut métaphysaire sous-chondral dans le tibia proximal : Notez que l'écart dans le cartilage, qui est un signe commun de dégénérescence du cartilage, est toujours fermé. De plus, il n'y a pas de perte de viabilité cellulaire ou de perte de coloration métachromatique de la matrice près de l'espace après l'application de TDA

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 Administration transcutanée de médicaments 


Professeur Dr. Brigitte von Rechenberg du CABMM et ses collègues de recherche présentent leurs études sur l'administration transcutanée de médicaments avec la nouvelle technologie d'application transdermique

Administration transcutanée de médicaments



Les plaies chroniques profondes et les maladies articulaires chroniques sont toujours un problème pour les patients, humains et animaux, en raison de la douleur constante et des limitations de la vie quotidienne. Les plaies chroniques peuvent être difficiles à cicatriser pour de nombreuses raisons. L'une des plus grandes inhibitions est le manque de distribution du médicament sur le lit et les bords de la plaie en raison d'une fibrose excessive et de la cicatrisation. Le manque de vascularisation, souvent accompagné d'infections chroniques dans le tissu cicatriciel, n'est que l'un des problèmes majeurs.

Les lésions du cartilage hyalin dans l'articulation, souvent causées par une inflammation de la membrane synoviale ou de petites lésions, s'aggravent avec le temps et entraînent des changements irréversibles. La destruction de la matrice est le résultat final à la fois de l'inflammation chronique et des petites lésions. Dans les deux cas, les enzymes dégradant la matrice telles que les métalloprotéinases, les aggrécanases, les hyaluronidases et les cathepsines sont déclenchées par des médiateurs de l'inflammation (oxyde nitrique (NO), prostaglandine (PGE2)) et des cytokines (interleukines (IL1, IL6) et facteur de nécrose tumorale) et finalement décomposer le réseau de collagène et les protéoglycanes, ce qui modifie la pression hydroosmotique du cartilage hyalin. Ce n'est alors qu'une question de temps avant qu'une fibrillation de la surface du cartilage ne se produise, suivie de la formation de fissures et de fissures jusqu'à la plaque osseuse sous-chondrale. L'érosion du cartilage jusqu'à l'os sous-chondral est la conséquence dévastatrice pour le patient, de sorte que des mesures thérapeutiques plus fortes telles que le remplacement articulaire avec des prothèses complètes ou partielles peuvent alors être nécessaires.

Bien que les recherches dans le domaine de l'arthrose soient très étendues et aient élucidé de nombreux mécanismes importants de déséquilibre de l'homéostasie du cartilage hyalin, les processus dégénératifs ne peuvent pas encore être arrêtés et la régénération complète de la surface du cartilage ne peut pas être réalisée. Les préparations chondroprotectrices ou anti-inflammatoires peuvent ralentir partiellement le mécanisme et soulager une partie de la douleur. Certaines approches se sont penchées sur les thérapies cellulaires, mais même celles-ci ne peuvent pas entièrement restaurer l'intégrité des articulations. Comme pour les plaies chroniques, l'un des principaux problèmes des maladies articulaires est la distribution locale des médicaments et le maintien des niveaux de médicaments thérapeutiques dans les tissus affectés sur une période de temps prolongée.

Bien que les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou les dérivés de la cortisone puissent réduire le degré d'inflammation et de douleur chroniques, ils ne peuvent pas arrêter le processus de dégradation. Au contraire, les AINS peuvent accélérer l'activité des métalloprotéinases de manière dose-dépendante et les dérivés de la cortisone peuvent inhiber totalement la synthèse de nouvelles macromolécules. De plus, l'utilisation systémique chronique des AINS, et en particulier des dérivés de la cortisone, peut entraîner des complications telles que des ulcères gastriques, une insuffisance hépatique et rénale.

Des ingrédients actifs alternatifs et innovants sont utilisés à la fois pour les infections de plaies profondes et les maladies articulaires

Des techniques d'application sont nécessaires qui conduisent à des concentrations tissulaires efficaces avec moins d'effets secondaires systémiques.

Technologie d'application transdermique (TDA)
La technologie TDA que nous utilisons a été développée pour des applications humaines et vétérinaires ("MedDrop" et "VetDrop"). Le principe de cette technologie repose sur une délivrance non invasive et indolore d'ingrédients actifs à travers ou sur la peau. Les applications sont destinées aux thérapies des problèmes cutanés et articulaires. Le système a été utilisé avec succès sur des patients humains souffrant de diverses affections cutanées et sur des chevaux souffrant de boiterie. L'objectif déclaré est l'approbation en tant que produit médical pour le marché médical humain, c'est pourquoi des études précliniques sur des animaux ont été et sont menées dans notre institut.

La technologie a été développée par MedDrop Technology AG (Zurich, Suisse) et est basée sur un flux d'oxygène à travers une valve Venturi et un système d'application contrôlé par ordinateur qui crée une nanodispersion d'un mélange médicamenteux dans le flux d'oxygène (Fig. 1). L'oxygène comprimé est acheminé au système d'applicateur par des tuyaux spéciaux. L'applicateur est un dispositif de nanodispersion doté d'un réservoir de médicament (capsules personnalisées). L'oxygène entraîne le véhicule porteur et les principes actifs sous pression à travers le système de diffusion, qui est maintenu à une distance d'environ 2 cm de la peau. La combinaison de l'oxygène et de la molécule porteuse transporte les ingrédients actifs à travers la peau dans les tissus plus profonds.

TDA pour les problèmes de peau
Comme pour la peau, la technologie TDA est utilisée pour les plaies profondes avec un échafaudage à base de chitosane (Valeoskin®) associé à de la gélatine de porc afin d'obtenir une structure verticale de la plaie et des cellules incarnées du lit de la plaie en régénération (Fig. 2) . Cette charpente est décomposée en acides aminés, oligopeptides et monomères de glucosamine, qui peuvent être utilisés pour les processus de régénération et ainsi améliorer la prolifération cellulaire et la vascularisation du lit de la plaie. Avec la technologie TDA, d'autres molécules (par exemple les AINS) peuvent également être introduites dans les zones plus profondes de la plaie et ainsi atteindre des zones qui ne peuvent pas être atteintes avec les méthodes d'application conventionnelles.

Des études précliniques expérimentales en cours chez le rat et le chat au CABMM ont montré que la combinaison de l'échafaudage Valeoskin et de la technologie TDA est de loin supérieure au traitement conventionnel des plaies, de sorte que les plaies standardisées par rapport aux témoins qui n'ont été traités qu'avec de l'hydrogel seul, ferment près de 50% plus rapide (Fig. 3). Dans des études cliniques avec des plaies profondes et chroniquement infectées chez l'homme dues à des ulcères diabétiques, il a également été possible de montrer que des plaies à long terme sur plusieurs années pouvaient être fermées en quelques mois en utilisant la technologie TDA en combinaison avec les échafaudages Valeoskin (l'étude clinique est en cours ).

TDA pour les lésions cartilagineuses
Pour les lésions cartilagineuses, des études précliniques chez le mouton ont été menées au CABMM afin d'étudier le potentiel de régénération de la technologie TDA dans un modèle animal des condyles fémoraux de l'articulation du genou. Des lésions expérimentales de 6 mm de diamètre ont été créées dans la zone d'appui des deux condyles et traitées avec une technique de microfracture associée à la technologie TDA pour le traitement de suivi (Fig. 4). Plusieurs groupes ont été constitués avec des traitements immédiatement après la chirurgie puis tous les deux à trois jours pour un total de 18 applications. La zone d'application était de 10 cm2 au-dessus des condyles fémoraux. Le mouton

a reçu soit le véhicule seul, véhicule plus chito-oligosaccharide, véhicule plus carprofène (environ 6,7%), véhicule plus chito-oligosaccharide plus carprofène ou le vecteur oxygène seul et enfin carprofène comme contrôle à la dose de 4 mg/kg/PC administré par voie intraveineuse.

Les concentrations sanguines de carprofène ont été mesurées à divers intervalles de temps chez tous les animaux, les témoins et ceux chez lesquels le carprofène faisait également partie du mélange TDA. Après le premier traitement, les concentrations ont été mesurées pendant 18 heures, puis six heures après chaque traitement jusqu'à 40 jours. Pour le groupe témoin par voie intraveineuse, les concentrations ont été mesurées à intervalles multiples sur 12 heures pendant cinq jours, puis après huit et 12 jours après les applications de carprofène par voie intraveineuse. De plus, des mesures du liquide synovial ont été effectuées à intervalles hebdomadaires sur une période de six semaines.

Ergebnisse
Dans les groupes TDA, la concentration en carprofène pouvait déjà être mesurée 30 minutes après le traitement, le pic de concentration étant atteint après 18 heures. Les niveaux plasmatiques ont augmenté après chaque application et ont pu être maintenus bien sur l'ensemble des 18 applications. Bien que plus faibles que dans les échantillons de sang, les concentrations de carprofène dans le liquide synovial étaient bien corrélées avec les concentrations plasmatiques et pouvaient également être mesurées avec le pic après six semaines. La combinaison avec des oligosaccharides a augmenté la perméabilité et la concentration dans le liquide synovial. Sans surprise, les groupes témoins présentaient la concentration plasmatique maximale de carprofène la plus élevée dix minutes seulement après l'administration intraveineuse et également une concentration totale environ 300 fois supérieure à celle du groupe TDA.

Il est à noter cependant que la concentration en carprofène dans l'injection intraveineuse classique était au départ plus élevée que dans le mélange TDA. Il est intéressant de noter que la technique TDA a fourni une concentration de carprofène plus durable, stable et croissante après chaque application, tandis que les pics élevés après l'administration intraveineuse ont diminué assez rapidement et n'ont eu aucun effet à long terme. Bien que la concentration ait été plus faible avec la technologie TDA, la concentration locale était suffisante pour obtenir un effet amélioré sur la dégradation du cartilage hyalin adjacent sans avoir les mêmes effets de complication qu'avec les applications systémiques.

Habituellement, les bords d'une lésion cartilagineuse se dégradent rapidement et agissent comme une "cellule germinale" pour que la dégradation se propage davantage dans la matrice cartilagineuse - c'est une des principales raisons pour lesquelles la dégradation du cartilage ne peut pas être arrêtée une fois qu'elle a commencé. Dans nos expériences précliniques sur mouton, il a pu être montré que la technologie TDA avec la combinaison de véhicule plus chito-oligosaccharide plus carprofène améliorait le score histologique du cartilage adjacent par rapport à tous les autres groupes (Fig. 5). Ces résultats suggèrent que la concentration intra-articulaire inférieure de carprofène peut avoir un effet plus bénéfique sur le maintien d'un équilibre approprié entre les processus régénératifs et dégénératifs au sein de l'articulation.

Une étude plus approfondie
Forte de ces résultats, une autre étude pilote a été réalisée chez le mouton en utilisant un modèle animal de dégradation chronique du cartilage hyalin suite à la création d'un défaut osseux sous-chondral dans la région métaphysaire proximale du tibia. Un défaut rectangulaire d'une largeur de 1,5 cm, d'une hauteur de 1,5 cm et d'une profondeur de 1,8 cm a été créé sur le côté médial du plateau tibial à seulement 4 mm sous la surface du cartilage articulaire. Le défaut osseux a été comblé par des greffes osseuses autologues chez les six animaux.

Des études antérieures réalisées avec ce modèle animal avec 136 moutons expérimentaux au CABMM ont montré une dégénérescence sévère de la matrice cartilagineuse chez 100% des animaux au cours des deux à trois premiers mois, commençant par des signes sévères de dommages matriciels dès deux semaines après la opération. Dans l'étude pilote, dans laquelle trois moutons ont été comparés à trois animaux non traités, la technologie TDA a été utilisée immédiatement après la chirurgie, puis pour des traitements quotidiens jusqu'à ce que les animaux soient tués après deux semaines. Cette fois, le mélange de TDA pour les ingrédients actifs consistait en un véhicule plus des oligosaccharides de chito plus du diclofénac au lieu de carprofène (un autre AINS).

Nos découvertes antérieures sur l'effet de la technologie TDA pour prévenir les dommages au cartilage adjacent ont été confirmées : facilement visible. Dans l'ensemble, la perte de protéoglycanes était significativement plus faible, ce qui était indiqué par une coloration de la matrice améliorée avec le bleu de toluidine. Fait intéressant, il y avait aussi de petites crevasses qui, contrairement aux groupes témoins, étaient toujours "collées ensemble" et dont les bords étaient encore remplis de cellules viables, comme si elles essayaient de guérir la lésion (Fig. 6). Les fissures dans les surfaces cartilagineuses sont généralement grandes ouvertes et ne repoussent pas ensemble. De plus, plus de chondrocytes viables ont été observés dans les échantillons de cartilage traités au TDA que dans les témoins non traités qui n'ont reçu que des autogreffes pour combler le défaut osseux.

Notre hypothèse à ce stade est que les traitements par TDA pourraient avoir plusieurs effets positifs sur le maintien du cartilage : la matrice ne l'affecte pas. De plus, l'oxygène en tant que système porteur peut avoir un effet bénéfique sur la viabilité et la prolifération des chondrocytes en même temps. D'autres études sont en cours pour tester les concentrations optimales des ingrédients actifs et les effets à long terme dans le même modèle animal.

Perspective
La technologie TDA est un outil prometteur pour l'administration transcutanée de substances actives dans des couches tissulaires plus profondes, qui en cas de maladie peuvent ne pas être accessibles par les voies médicamenteuses traditionnelles. Des études futures au CABMM étudieront la possibilité de moduler les processus régénératifs et inflammatoires dans la régénération des plaies et du cartilage avec ce type de médicament.

Références

Roland Schubotz : L'influence d'un défaut défini de l'os sous-chondral sur le cartilage sus-jacent (thèse acceptée, décembre 2008)
Nathalie Fouché : Analyses de concentration et considérations pharmacocinétiques de l'application transdermique de Carprofène à l'aide d'une nouvelle technique d'application (thèse acceptée en septembre 2012)


Sidler Michèle, Nathalie Fouché, Ingmar Meth, Friedrich von Hahn, Brgitte von Rechenberg et Peter W Kronen (2013) : Le traitement transcutané avec Vetdrop® préserve le cartilage adjacent dans un modèle de défaut articulaire microfracturant, dans : The Open Orthopaedics Journal, 7, 57 -66 . DOI : 10.2174 / 1874325001307010057


Sidler Michèle, Nathalie Fouché, Ingmar Meth, Friedrich von Hahn, Brigitte von Rechenberg, Peter W Kronen (2014). . doi: 10.268 / s10.1186-12917-014-0268




HORIZON 2 0 2 0





Brigitte von Rechenberg Prof. Dr. méd. vétérinaire, Dipl. ECVS

Unité de Recherche Musculo-Squelettique (MSRU) Service de Chirurgie des Petits Animaux

Le Centre de Compétence Biotechnologie Appliquée et Médecine Moléculaire (CABMM)

 

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